蜂毒肽的药理作用,蜂毒肽的作用

　　蜂毒肽的药理作用,蜂毒肽的作用

　　1、抗辐射作用

　　早在前苏联阿尔捷莫夫就曾经报道过蜂毒有抗X射线的作用，之后陶毓顺等实验得出蜂毒能使受过辐射的动物生存率提高20%-60%的结论。但更引起人们重视的是以蜂毒肽替代全蜂毒不但有预防辐射的作用，甚至还具有治疗的功效。Shiphman与Cole研究发现蜂毒具抗辐射的功效是因为其所含的蜂毒肽发挥作用，进而证实高纯度蜂毒肽能够显著提高其抗辐射的效应。Ginsberg于1968年曾报道在统计学上蜂毒肽抗X射线辐射的效应是非常显著的，它能够使受到800伦琴辐射后的动物的生存率由40%增加到100%。大量实验证明了蜂毒肽具有保护和复苏造血的潜在作用，防止由辐射引起骨髓与脾脏退化现象的发生。它能增强机体应激的能力，能够最大程度地减轻辐射造成的损伤，减少辐射引起的细胞染色体的畸变。蜂毒肽的抗辐射功效主要是引起神经内分泌反应，从而增强机体对抗辐射辐射防治作用。蜂毒肽抗辐射作用机制可能是蜂毒肽刺激机体，快速修复损伤细胞器，即产生所谓基因修复功能，使机体适应能力增强，并提高了造血功能，减少骨髓和脾的退化性改变，保护和恢复造血细胞能力;还可通过蜂毒的抗感染作用，防止白细胞下降，提高适应能力，预防辐射损伤。

　　2、抗菌作用

　　当前很多细菌对临床上治疗应用的抗菌素具有耐药性，人们再寻找新药的时候惊喜地发现了蜂毒肽。它是1965年于蜂毒中分离的第一个阳离子抗菌肽，具有广谱的杀菌能力，可抑制革兰氏阳性与阴性病原微生物的发育，特别是针对耐药菌株具有极其明显的抑杀作用。它对20多种革兰氏阴性与革兰氏阳性病原微生物具抑制作用，极其珍贵的是蜂毒肽对抗耐青霉素的金黄色葡萄球菌具有抑制作用。蜂毒肽还具有增强磺胺类与青霉素类药物抗菌效力的作用，并且对多种真菌都具毒性。由于蜂毒肽与人工合成的类似物都是具较强抗菌活性与溶血活性的阳离子广谱抗菌肽。因为阳离子多肽和细菌的细胞膜特异结合性不强，故细菌不易经简单的变异或修饰多肽而产生耐药性，所以蜂毒肽对于耐药性细菌的新型抗菌药物的研发意义重大。

　　3、抗肿瘤作用

　　研究发现蜂毒肽对体内多种肿瘤细胞都有杀伤作用。早在1972年Haberman就曾报道1umol/L的蜂毒肽就能阻止肿瘤细胞增殖但却不抑制正常细胞的生长与克隆率。1990年Arora通过对正常大鼠肝细胞与大鼠肝癌细胞抗缺氧损伤能力的实验对比，证实蜂毒肽激活磷脂酶A2(PLA2)能够解除肝癌细胞对缺氧的抵抗。1996年Dunn等将来自于鼠抗人骨髓瘤细胞和淋巴瘤细胞表面特异蛋白的抗体SCFV基因同蜂毒肽基因相融合，构建了能杀肿瘤细胞的抗毒素基因，大肠杆菌中融合基因并表达，精制的抗毒素显示了体外杀死肿瘤细胞的效能。1999年Kubo等通过5种细胞毒的测定方法对蜂毒肽与嗜酸性粒细胞的主要碱性蛋白进行比较，结果证实蜂毒肽能插入K562细胞的胞膜中进而形成孔道，引起Ca2+内流，使胞内Ca2+浓度升高，细胞裂解，最后导致在1小时内蜂毒肽对实验的白血病细胞均具杀伤效果。Shamsher等研究发现蜂毒肽可激活磷酸脂酶D进而裂解人单核白血病细胞(U937)。黄雪强等通过人白血病细胞观察蜂毒肽促凋亡的作用，结果如下对白血病细胞5mg/ml蜂毒肽作用4小时与4ug/ml蜂毒肽作用24小时都可见典型凋亡特征，进一步实验发现其诱导细胞凋亡的同bcl-2基因表达显著下降相关[109]。刘岭等通过溴化四唑蓝比色法(MTT法)对SMMC-7721，BEL-7402和Hep-3B三种肝癌细胞的系进行研究，考察蜂毒肽抑制肿瘤的量效关系，结果显示：在8-64ug/ml剂量时，蜂毒肽的抑瘤率直线上升，在体外表现显著的抗瘤效果。据此推测，可能与在高浓度中蜂毒肽的自聚集相关，高浓度下多呈四聚体的状态，与单体相比更能与细胞膜有效地结合，进而形成离子通道，改变胞膜通透性，裂解胞膜，表现出极强的体外杀伤肿瘤的效果。陈永强等利用不同浓度的蜂毒肽对敏感细胞系U2OS进行处理，64mg/L时对U2OS分别作用12h和24h，其坏死率高达80%以上。而16mg/L与32mg/L剂量时对细胞增殖有显著抑制效果，还能够诱导细胞凋亡及坏死。DonRivett博士领导的分子生物学研究小组对蜂毒肽抗癌作用进行了研究，研发出以蜂毒肽为弹头的抗毒素，对前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌都具很好的疗效。国内研究者对蜂毒肽的抗肿瘤作用也做了大量的研究工作，利用3种肝癌细胞系进行蜂毒肽抗肝癌作用的研究，得出结论：它对3种肝癌细胞系都具杀伤作用，还有作用强、起效快及抑瘤作用与剂量呈正相关等特点。还有人研究蜂毒肽对叶绿体光化学反应时指出，蜂毒肽是叶绿体光化学反应的一种抑制剂。其抑制作用是对膜的脂质双层结构起作用，可能与脂质中碳氢链相作用，而改变双层结构。以此可考虑是蜂毒对瘤细胞破坏的机理之一。总之，蜂毒肽对肿瘤细胞具有选择性杀灭的作用，又因为其本身具相对分子质量小、无免疫原性及热稳定性等特点，为低毒或无毒副作用的抗肿瘤新药研发提供了有利的条件。

　　4、抗炎镇痛作用

　　蜂毒肽的抗炎性是目前人类所知的最强物质之一，是氢化可的松(hydro-cortisol)抗炎活性的100倍。它具有类似激素的作用，却不具有激素的不良反应。Viek等研究表明，蜂毒肽具有刺激垂体机能、促进皮质醇分泌的功效进而对关节炎有治疗的作用。另外，它还可以抑制白细胞移行，进而有效地抑制局部炎症。蜂毒肽能够同神经系统发生作用，具亲神经性其，其可以选择性的阻滞N-乙酰胆碱受体，导致中枢神经系统突触内兴奋传导的受阻，同样中枢性烟碱型胆碱受体也会受到阻滞。此外，蜂毒肽亦具有抑制周围神经冲动传导的作用，镇痛作用明显。蜂毒肽对前列腺素合成酶的抑制作用是吲哚美辛的70倍，镇痛强度为吗啡的40%，镇痛持续时间较长，但无水杨酸类对消化道的刺激和淄体类的免疫抑制作用。国内近期研究证实，蜂毒有抗急性关节肿胀的作用。蜂毒肽为低分子多肽，其抗炎作用与全蜂毒比较显著优于全蜂毒。

　　5、抗艾滋病病毒(HIV)作用

　　蜂毒肽为先天性免疫效应器，能够促使宿主对寄生物迅速产生非特异性的抵抗力。蜂毒肽与其六个衍生物均具改变受艾滋病病毒感染的T淋巴细胞的作用，从而抑制HIV复制以及降低病毒的感染力。蜂毒肽以剂量依赖方式减少被HIV-1持续感染的T淋巴瘤细胞的HIV-1产物量,它利用胞内作用减小病毒感染性。德国病毒学家巴拉克·维尔纳(德国诺海贝格卫生和环境研究中心)在对HIV的研究中发现，HIV的化学结构与蜂毒的结构相似，故而萌生出采用蜂毒治疗艾滋病的设想。并提出：采用蜂毒破坏病人体内HIV促进剂对病毒的转录，从而根除病毒扩散体系。维尔纳利用蜂毒可以保护蜜蜂不受微生物侵害的原理，用实验确认：蜂毒可以通过HIV促进剂的方法，阻止病毒的扩散。促进剂是沟通基因转录过程的一种物质，它根据基因信息制造活性蛋白质，病毒就无法繁殖，扩散。研究表明，蜂毒可以减少70%的基因转录，使病毒的产生减少99%。与其他抗艾滋病药物比较，其优势是从内部直接抑止了病毒的产生。

　　6、对血液及心血管系统的作用

　　蜂毒肽对血液系统具有溶血、抗凝血及降低血栓素等生物活性，其中最显著的是溶血活性，故又被称之为蜂毒溶血肽。PLA和蜂毒肽均具有溶血作用，但以蜂毒肽的作用最强。蜂毒肽能够使细胞壁透过性增强，从而使胞内胶体大量外渗，导致红细胞因内部渗透压降低而破裂，属于胶体渗出性溶血。蜂毒肽能明显增加红细胞膜的流动性，显著降低血浆粘度及加快红细胞电泳速度，因此具有活血化瘀的功效。蜂毒肽又能够延长血液的凝固时间，治疗剂量下很少造成溶血反应，当被稀释至1/10000mg时，溶血作用消失;在较大剂量下，无论体内体外都具有抗凝血作用。研究发现蜂毒肽亦具有降低血栓素的作用，小剂量时对二磷酸腺苷导致的血小板聚集具有抑制作用，增强其解聚的作用。刘自元等研究发现，蜂毒肽还具显著改善微循环障碍及溶栓的功效。蜂毒肽有明显的降血压作用，其作用过程类似于组胺,是通过扩张血管实现的。它还对心肌具正性频率与负性肌力作用，小剂量对离体心脏具兴奋作用，中剂量或大剂量则抑制心脏功能。其机制可能为其促进心脏自律细胞钙离子的内流，从而抑制了工作心肌细胞的内流。蜂毒肽降血压的过程与组胺相似，都是经过扩张血管实现。而实验表明蜂毒肽对出血性或者内毒素性休克的动物是有效的，能够改善心律失常，且对全身性心血管衰竭具有预防作用。March认为对心脏起毒性效果的重要物质为蜂毒肽。离体动物组织实验证明，蜂毒肽有较强的心肌毒性。在蜂毒肽注射后，毒性就瞬间产生，并伴有心电图的变化与谷丙转氨酶释放到灌流液中，表现为心肌挛缩，甚至是不可逆的麻痹。但是整体动物实验蜂毒肽被注射后，并没有马上表现出对心脏的毒性作用，心率维持不变，而15分钟后偶尔呈现心电图的变化。

　　7、对免疫及消化系统的作用

　　蜂毒肽对免疫系统具有直接抑制作用，可以降低小鼠生成溶血素脾细胞的数量。当小鼠的肾上腺被去掉后，蜂毒肽则表现出对其免疫系统的刺激作用。其机理是：蜂毒肽刺激了肾上腺的相关皮质，从而增加了皮质激素的分泌，最终达到抑制免疫的目的。蜂毒肽对消化液也具一定影响：它可以不通过增加消化液的量，却能够减少食物引起的胃液分泌，活动减弱，此作用主要是调节神经，可用于胃分泌功能亢进的患者。目前关于蜂毒肽对消化系统的作用研究较多为蜂毒肽对实验性肝纤维化作用。辛氏实验证明蜂毒肽具有抗肝纤维化与吸收肝纤维化的功效，可是作用机制目前尚不清楚。